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NEO8877

INHIBITEUR DE TYPE 2 SÉRINE-PROTÉASE TRANSMEMBRANAIRE (TTSP)

Traitement antigrippal à large spectre

Indication

Traitement à large spectre contre le virus de la grippe et autres virus respiratoires, et traitement pour la fibrose pulmonaire interstitielle (FPI) et l'arthrose

Mode d’action

Inhibiteur puissant et sélectif des matriptases, sérines protéases transmembranaire de type II présentes à la surface des poumons (TTSP), impliquées dans un certain nombres de processus physiopathologiques incluant la réplication du virus de la grippe, l'arthrose, la fibrose pulmonaire interstitielle, les cancers, la cicatrisation des plaies, la fibrose kystique et les troubles cutanés inflammatoires.

Liaison covalente réversible au site catalytique des matriptases.
Ces composés étant développés pour inhiber plusieurs TTSP, une activité antigrippale à large spectre, supportée par les données précliniques, est attendue.

Principaux avantages

  • Petits inhibiteurs peptidiques destinés à une administration par inhalation ou intra articulaire afin de limiter l'exposition systémique, réduisant ainsi le risque d'effets toxiques systémiques.
  • Ces nouveaux inhibiteurs ciblant les protéines de l'hôte, , l'apparition de résistance est moins probable dans le cas d'infections virales, tel que suggéré par les résultats des études précliniques.

Collaborateurs



Martin Richter, Ph.D.


Eric Marsault, Ph.D.


Richard Leduc, Ph.D.


Témoignage

Faits sur la maladie / Besoin médical

  • Grippe : Le virus de la grippe possède une forte capacité de mutation et peut causer une infection mortelle avec des conséquences socio-économiques dévastatrices.
  • Fibrose pulmonaire interstitielle (FPI) : Du fait de l'étiologie inconnue de la maladie, il n'existe pas de traitement spécifique ou permanent. Les traitements actuels tels que Nintedanib et Pirfénidone visent uniquement à soulager les symptômes. Le développement de médicaments permettant une guérison totale, avec un minimum d'effets secondaires reste nécessaire.
  • Arthrose : l'arthroses est un symptôme clinique combinant la douleur et la dégénérescence du cartilage. Les traitements actuels contre l'arthroses calment la douleur et consistent en générale à la combinaison de AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) et d'opiacés afin de soulager la douleur mais seulement pour une durée limitée et sont souvent associés à d'importants effets secondaires.

Mode d’action de la cible

Grippe et autres virus respiratoires : Le virus de la grippe dépend entièrement de l'hôte pour cliver et activer sa protéine de fusion (hémagglutinine [HA]) afin de se répliquer et d'entrer dans les cellules épithéliales du poumon. Le virus ne codant pour aucune protéase, les protéases de l'hôte sont essentielles au clivage de l'HA.

Des récentes études ont montré que certains TTSP sont capables de déclencher le clivage de l’HA, entraînant ainsi l’infection virale des cellules épithéliales du poumon humain. La localisation extracellulaire de ces protéases dans les cellules épithéliales des voies respiratoires, et la constatation que les HA A humaines ne possèdent qu’un seul résidu arginine (Arg) au site de clivage de l’HA, en font une cible particulièrement attrayante.

L’inhibition de TTSP par nos inhibiteurs après administration intranasale engendre un blocage significatif de la réplication du virus de la grippe dans les cellules épithéliales des bronches chez l’humain et la souris.

Des études préliminaires sur l’innocuité des inhibiteurs chez la souris n’ont relevé aucun enjeu significatif. In vitro, après plus de 12 passages, nous n’avons pas observé d’apparition de résistance aux inhibiteurs, tandis que dans un protocole semblable, la résistance à Tamiflu® se manifeste après 4 ou 5 passages.

En se basant sur les mêmes hypothèses et les données observées pour le virus de la grippe, les inhibiteurs de matriptase pourraient également prévenir les infections par les coronavirus.
FPI : les matriptases jouent un rôle dans le développement de la FPI par l'activation des récepteurs PAR-2.
Arthrose : les matriptases sont exprimées dans les chondrocytes du cartilage humain en cas d'arthrose, où elles augmentent la collagénolyse au travers des récepteurs PAR-2 et des métalloprotéases matricielles, principaux responsables de l'arthrose. La réduction de la sévérité de l'arthrose dans un modèle murin a été observé suite à une administration intra-articulaire d'inhibiteurs de matriptases.

Pour plus d'information

Kem Payza

Directeur de projet

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